IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，在亚洲人群中具有较高的发病率，是慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的主要病因之一[1]。既往观点认为，IgAN预后相对良好。但近年来多项大规模研究表明，IgAN存在显著的进展风险，约50%的患者在确诊后10～20年内发展为ESRD[2-3]。因此，如何通过有效的风险分层实现早期识别与精准干预，已成为IgAN临床管理的核心问题。
目前，IgAN的风险分层主要依据蛋白尿、估算的肾小球滤过率（eGFR）及牛津分型等传统临床病理指标。这些工具在临床管理中发挥了重要作用，但IgAN在致病机制、临床表现、病理特征等方面均呈现高度异质性，上述传统指标无法充分反映这种异质性，导致其早期风险预测能力有限，也难以精准指导治疗策略选择。随着对IgAN发病机制认识的深入，特别是半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）、B细胞活化因子（BAFF）/增殖诱导配体（APRIL）信号通路及补体激活等关键环节的阐明，一系列具有应用前景的生物标志物正在开发中，可辅助预测治疗反应并提供潜在治疗靶点，多组学技术的发展则进一步推动了精确分子分型和精准干预的实现。
本文以诊疗范式演变为主线，系统梳理IgAN从传统风险分层向生物标志物驱动的精准医学转化的关键进展。在回顾常用风险分层工具临床价值及其局限性的基础上，探讨生物标志物和靶向治疗推动诊疗变革的内在逻辑，最后展望精准医学时代IgAN临床管理面临的机遇与挑战。
1风险分层与治疗策略
IgAN的风险分层与治疗策略经历了从以蛋白尿为核心的经验治疗，到整合临床与病理信息的分层管理，再到机制导向个体化干预的演变过程。这一演变以肾脏病改善全球预后组织（KDIGO）指南的迭代更新为缩影，反映了对IgAN疾病异质性认识的不断深化（表1）。
表1 IgAN的传统风险分层工具
1.1 以临床指标为核心的传统分层
自2012年首版KDIGO肾小球疾病指南发布以来，IgAN的临床管理长期以肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）为基础的支持治疗为核心。2021版KDIGO指南延续了这一思路，推荐根据蛋白尿、eGFR及血压进行风险分层，对经3～6个月优化支持治疗后蛋白尿仍＞1 g/d的患者，可考虑启用免疫抑制治疗（IST）[4]。这种以蛋白尿为核心的分层方法简便实用，但存在低估患者疾病进展的风险。
英国RaDaR登记研究显示，蛋白尿＜0.88 g/g的患者仍可能出现不良肾脏结局[3]。我国一项前瞻性队列研究亦证实，平均蛋白尿≥0.5 g/d与肾功能下降风险呈显著相关，且进展至ESRD的患者中位年龄仅40岁[2]，提示基于传统认知的蛋白尿风险分层可能低估部分患者的疾病严重程度。此外，蛋白尿作为肾损伤的替代指标，易受非疾病因素（如体位、运动、液体摄入等）及合并症（如高血压、糖尿病、肥胖等）等的影响。
1.2 病理分型与临床-病理整合
肾脏病理是IgAN预后评估的基石。牛津分型MEST-C评分使IgAN的病理评估实现了标准化，该系统确定了系膜细胞增生（M）、毛细血管内皮细胞增生（E）、节段性硬化（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）及新月体（C）为预后的独立预测因子[5]，其中T评分与不良预后的关联最为一致[6]。在指导治疗方面，M1、E1及S1病变则与糖皮质激素治疗获益相关，而T1/T2患者反应较差[7]。C评分能否预测IST获益目前尚存争议，部分研究支持C1/C2患者可能从IST中获益，但荟萃分析未能证实其独立预测价值[8]。
为克服单一临床指标或病理参数的局限性，国际研究团队于2019年构建了国际IgAN预测工具（IIgAN-PT），整合临床变量与MEST-C评分以实现个体化风险量化[9]，KDIGO指南推荐在肾活检时应用该工具，以辅助医患共同决策[4]。
病理分型和预测工具的引入为重要进步，但其共同的局限性不容忽视。首先，MEST-C评分部分指标（尤其是E和C）的观察者间一致性欠佳，且其在接受IST患者中的预测效能可能降低[6]。其次，2021年及2025年版KDIGO指南均明确指出，MEST-C评分可用于IgAN的预后评估[4,10]，但目前尚无充分循证依据支持其用于指导具体治疗方案的选择。再次，IIgAN-PT的校准效果仅在活检后1～2年内达到最佳[11]，且该工具未纳入反映疾病活动性的分子标志物。更深层的局限性在于，上述工具均基于活检时的静态参数，无法捕捉免疫活动性的动态演变或反映潜在致病机制，因而难以支撑真正意义上的动态治疗决策。
1.3 2025年版KDIGO指南的范式转变
2025年版KDIGO指南的发布标志着IgAN管理范式的重要转变[10]。与此前各版指南不同，IgAN首次以独立指南形式发布，而非作为肾小球疾病指南中的一个章节。这一变化充分体现了学界对其独特发病机制和治疗需求的重新认识与高度重视。与2021年版KDIGO指南相比，新版指南在以下方面作出了关键调整。
1 在诊断评估方面，建议将活检的蛋白尿阈值从＞1 g/d降至≥0.5 g/d，鼓励更积极地进行肾活检，以全面评估病理特征和进展风险。
2 在治疗目标方面，明确将蛋白尿目标设定为＜0.5 g/d，理想状态为＜0.3 g/d，并将eGFR年下降幅度控制在＜1 mL/（min·1.73m2）作为肾功能保护目标。
3 在治疗策略方面，提出了双轨并行的治疗理念。一方面通过靶向药物预防或减少致病性IgA免疫复合物的产生和沉积；另一方面通过RASI、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、内皮素受体拮抗剂（如sparsentan）等管理IgAN诱导的肾单位丢失所带来的CKD共性损伤。这一框架从支持治疗优先、IST作为最后治疗手段转向早期识别、双轨同步的积极治疗策略。
然而，2025年版KDIGO指南仍存在尚未解决的关键问题：尽管目前获批或在研的靶向药物分别作用于黏膜免疫、BAFF/APRIL轴、补体途径及血流动力学等不同致病环节，但临床上仍缺乏可靠的分子标志物以判别个体患者的主导致病机制，从而难以指导药物的精准选择和优化组合。
2生物标志物驱动的精准分层
2.1黏膜免疫激活标志物
IgAN的致病起始于Gd-IgA1的过度产生（第一击）及针对Gd-IgA1的自身抗体形成（第二击）。血清Gd-IgA1水平升高可预测疾病进展，抗Gd-IgA1自身抗体与预后不良相关，而IgA-IgG免疫复合物水平则与血尿及蛋白尿程度相关[12]。在这一过程中，BAFF和APRIL作为上游驱动因子，在肠相关淋巴组织中促进B细胞活化、IgA类别转换和浆细胞分化，增加致病性IgA1的产生[13]。观察性研究显示，IgAN患者血清BAFF水平显著升高，且与疾病临床病理严重程度相关[14]；血清APRIL水平升高则与Gd-IgA1水平及肾病进展风险存在相关[15]。
上述标志物所反映的致病通路已成为靶向治疗的切入点。靶向释放制剂布地奈德（TRF-budesonide）直接在远端回肠Peyer结抑制IgA过度产生，降低血清Gd-IgA1及相关免疫复合物水平，同时减少蛋白尿和炎症标志物[16]。BAFF/APRIL抑制剂（如Sibeprenlimab、Atacicept等）则通过更上游切断B细胞活化信号，减少致病性IgA1及免疫复合物生成，多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验已证实其可有效降低Gd-IgA1水平和蛋白尿，其中Sibeprenlimab和Atacicept的临床证据最为充分：Sibeprenlimab Ⅲ期VISIONARY试验中期分析显示，蛋白尿较安慰剂降低51.2%[17]；Atacicept Ⅲ期ORIGIN 3试验中期分析显示，蛋白尿降低45.7%（安慰剂组6.8%），同时Gd-IgA1水平下降68.3%，血尿缓解率达81.0%[18]。其他APRIL和/或BAFF靶向药物（如Zigakibart、Telitacicept等）亦在临床研究中显示初步疗效[19-20]。
然而，能否通过检测BAFF、APRIL或Gd-IgA1水平来识别最适合接受相应靶向治疗的患者，目前的循证依据尚不足以给出明确答案。现有靶向药物的临床试验均未以这些标志物作为入组分层依据，因此基线Gd-IgA1或BAFF/APRIL水平较高的患者是否比水平较低者获益更多，迄今仍无定论。这些标志物能否从反映致病机制转化为预测治疗反应的工具，仍有待专门设计的生物标志物驱动型研究加以验证。
2.2补体激活标志物
IgAN患者之间补体激活的途径及激活程度存在显著个体差异。旁路途径成分C3沉积见于绝大多数患者（＞90%），而凝集素途径标志物甘露糖结合凝集素（MBL）仅见于17%～25%的患者，C4d沉积见于约30%的患者且与预后不良独立相关，经典途径激活则罕见（＜10%）[21-22]。除组织学标志物外，多种循环和尿液标志物可无创反映补体激活状态。血清Ba水平与蛋白尿和eGFR下降呈显著相关[23]，血浆FHR-1和FHR-5水平升高与疾病进展风险相关[23-24]，尿液可溶性C5b-9则可反映终末途径的激活程度[21]。这种异质性提示，不同患者可能需匹配针对特定补体激活通路的抑制策略，以实现个体化精准干预。
靶向补体旁路途径和凝集素途径的治疗策略正快速发展为IgAN个体化治疗的新方向，多种药物已进入临床试验，涉及旁路途径（B因子抑制剂Iptacopan、Sefaxersen）、终末途径（C5抑制剂Ravulizumab、Cemdisiran），以及凝集素途径［甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）抑制剂］等不同靶点[23-24]。其中，Iptacopan的循证依据最为充分，其Ⅱ期及Ⅲ期APPLAUSE-IgAN试验均纳入了补体生物标志物分析。9个月中期数据显示，治疗后血浆Bb水平和尿液sC5b-9水平均显著降低[25-26]，提示上述指标可动态反映补体抑制的疗效。然而，与黏膜免疫标志物类似，目前尚无前瞻性研究验证补体相关标志物能否在治疗前筛选出最有可能从补体抑制剂中获益的患者，其从疗效监测指标向患者分层工具的转化仍有待进一步探索。
2.3 肾脏局部损伤尿液生物标志物
上述循环及组织标志物主要反映特定致病通路的系统性激活，而尿液标志物则可能更直接地反映肾脏局部的损伤状态。在反映肾脏局部炎症性活动的尿液标志物中，白细胞介素（IL）-6是目前循证依据最为充分的指标。不同时期和不同国家的研究反复验证了尿液IL-6升高与IgAN进展独立关联[27]。
一项纳入762例IgAN患者、中位随访65个月的多中心研究证实，尿液IL-6水平升高是IgAN进展的独立危险因素和无创预测指标[28]。在预测疾病进展的生物标志物中，尿基质金属蛋白酶-7（MMP-7）展现出较强的预测效能，将其加入含临床数据和MEST-C评分的模型后，C统计量从0.79提升至0.85[29]。IgAN 237尿肽评分基于质谱技术捕获237种特征性肽段信号，在多中心研究中将临床预测模型的曲线下面积从0.72提升至0.89，且无需纳入病理指标[30]，后续研究进一步证实其可动态评估eGFR衰退风险[31]。
尿C4d/肌酐比值升高与eGFR下降、蛋白尿加重及E/T评分恶化呈显著相关，是CKD进展的独立预测因子[32]；在新月体型IgAN中，其预测进展至ESRD的价值尤为突出[33]。值得注意的是，低基线尿C4d水平可独立预测IST后3个月蛋白尿的良好应答[32]，提示该标志物不仅可用于预后评估，还可辅助指导治疗决策。
总体而言，尿液标志物因取材无创、可反复检测，在动态监测疾病活动度和治疗反应方面具有独特优势，有望弥补单次活检静态评估的不足，但多数标志物仍面临检测方法标准化不足及缺乏大规模前瞻性验证的挑战。
2.4 多组学生物标志物
单一标志物难以全面捕获IgAN的致病异质性，多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及微生物组学等）可从不同层面提供互补的生物学信息，是精准分型的重要方向。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出30余个与IgAN发病及进展相关的独立易感位点，这些位点富集于影响IgA水平的基因，揭示了黏膜免疫和炎症信号的遗传基础[34-35]。针对Gd-IgA1水平的GWAS，则鉴定出了O-糖基化通路关键基因的变异[36]。基于易感位点构建的多基因风险评分（PRS），有望识别出早发和预后不良的高危个体[37]。基于肾组织或外周血细胞的转录组分析，可表征IgAN进展过程中的基因表达动态和通路激活模式。
近期一项研究基于转录组学特征将IgAN患者分为三种分子亚型：病毒-激素型、细菌-免疫型和混合型。这一发现初步提示，转录组分型有望为IgAN的精准治疗提供分子层面的决策依据[38]。若不同转录亚型对应不同的致病通路优势，则有望据此匹配相应的靶向治疗策略，但这一假设尚待前瞻性研究验证。蛋白质组学方面，质谱分析已鉴定出多种IgAN相关尿肽[39]，复合蛋白组合（如IgAN237评分、胶原/层黏连蛋白降解产物）预测疾病进展的能力可能优于传统组织学指标[30,40]。
代谢组学方面，研究初步揭示了IgAN进展与糖脂代谢紊乱的关联，表现为血清甘油和苏氨酸、尿液亮氨酸和缬氨酸等代谢物异常[41]，提示代谢标志物可作为新型预后指标，相关代谢途径亦可能成为潜在治疗靶点。与此同时，微生物组学研究则发现IgAN 患者存在特征性肠道、呼吸道及口腔菌群改变[42-44]，为微生物组调节治疗提供了理论基础。
多组学数据整合有望构建涵盖遗传背景、免疫活动性、补体激活状态和肾脏局部损伤等多维度信息的综合风险预测模型，从而推动非侵入性诊断和个体化治疗方案的制订。然而，目前该领域仍面临样本量有限、数据异质性大及方法标准化不足等挑战，从研究发现到临床转化仍需大规模多中心前瞻性研究进一步验证与推动。
3 精准医学的挑战与展望
IgAN的诊疗正经历从经验医学向精准管理的深刻范式转变。2025年版KDIGO指南的发布与多种靶向药物的相继获批，使这一转变从理念走向现实。然而，精准治疗的真正落地仍面临关键瓶颈，即缺乏可有效指导个体化药物选择的分子标志物。
在治疗层面，已获批的TRF-budesonide、Sparsentan和Iptacopan分别作用于黏膜免疫、血流动力学和补体途径，而Felzartamab等CD38靶向药物的早期临床数据亦展现出治疗前景[45]。鉴于IgAN复杂的病理生理特点及可选药物的日益丰富，未来治疗可能采用靶向不同致病环节的联合方案，但其疗效、最佳组合及序贯策略仍有待精心设计的临床试验加以明确。在分层层面，现有标志物多局限于预后评估，能否用于预测特定靶向药物的治疗反应尚缺乏前瞻性证据支持。未来需开展以标志物分层为核心设计的临床试验，同时推动多组学数据整合与纵向动态监测方法的建立。鉴于IgAN在不同种族与地区间存在显著差异，跨区域协作验证对于确保研究结论的普适性不可或缺。
总之，IgAN领域已积累了丰富的治疗手段与候选生物标志物，下一阶段的核心任务是将二者有效对接，以可靠的标志物指导药物选择，以合理的联合方案应对疾病异质性。
（本文编辑：李玉乐）
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